从研究走向应用：合成生物学临床应用进展

时间：2023-01-05 16:16:20 来源：

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前言

合成生物学将人体细胞、细菌、病毒／噬菌体等微生物作为生产工具，利用基因工程的方法“像组装机器一样组配微生物”，生产特殊、稀缺物质，具有绿色环保、成本低廉、转化高效等优势。经过多年发展，合成生物学已经从概念探索阶段发展到工业级应用阶段，并渗透到了临床疾病预防、疾病诊断和疾病治疗等各阶段。本文梳理了合成生物学的最新临床应用进展。

01

疾病预防

合成生物学的疾病预防应用主要体现于疫苗研发，现已研制出多款流感、新冠疫苗。在新冠疫情的快速蔓延下，提升新冠疫苗研制的效率十分迫切。合成生物学为疫苗研制提供了全新的技术平台和技术路线，能够模块式组装和替换不同的元件，加速疫苗形式的更迭和递送载体的构建，快速研制生产出不同的疫苗。目前，疫苗开发领域的主要合成生物学核心技术包括基因组密码子去优化、DNA疫苗技术及RNA疫苗技术等，这些技术被辉瑞、强生、科兴、复星医药、康希诺生物等多家企业应用，开发出了多款新冠疫苗及流感疫苗。

合成生物学助力精准突破耐药菌疫苗研发瓶颈。在耐药菌疫苗领域，不同于病毒清晰的表面抗原，耐药菌的表面抗原复杂且多样，使用灭活疫苗、重组蛋白疫苗、多糖结合疫苗等传统方法制作的疫苗疗效甚微。对于金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌等院内感染较多的耐药菌，目前仍缺少相关疫苗。默克、辉瑞、诺华、葛兰素史克都有布局金黄色葡萄球菌相关项目，但大多都以失败或者暂停研发告终。合成生物学可以对细菌做一些定向的设计和改变，包括控制细菌复制周期、调控细菌表面抗原、重新设计细菌调节免疫机制等。相比于传统方法，更能缩短疫苗的研发周期，让疫苗的有效性更高。目前，上海羽冠生物正在积极开发针对耐药细菌的合成生物学疫苗，有望在两年内能将细菌疫苗推进到临床。

表1：合成生物学疫苗开发核心技术

来源：火石创造根据公开资料整理

表2：合成生物学疫苗开发临床进展（部分）

来源：火石创造根据公开资料整理

02

疾病诊断

合成生物学构建具备检测疾病进程、反映疗效特性的细胞株／工程菌，大多局限于体外诊断和疗效评估。随着合成生物学技术的发展，诊断方法也相应地发生改进和创新，极大提高了定量诊断的灵敏度、特异性和准确性，减少诊断时间、降低诊断成本。目前，现有合成生物学诊断技术应用多局限于体外诊断和疗效评估。如工程化的 RNA 支点开关适用于特定核酸的生物医学诊断，可以与无细胞表达系统结合，创建高度便携的纸质核酸诊断。基于 CRISPR技术的Cas 效应器可以作为高度敏感且易于编程的核酸探测器。其中，SHERLOCK和 DETECTR 两种反应，已被美国FDA 授予紧急使用许可，用于检测人类临床样本中的新冠病毒。

合成生物学助力实现慢性炎症肠道疾病（IBD）的体内早期诊断。目前的肠道疾病诊断技术无论是肠镜、DNA检测、计算机断层扫描等都存在一定局限性，需要新技术和新方法。合成生物学利用天然或合成的生物元件来设计基因线路，利用肠道微生物定植在肠道内与宿主相互作用这一特点，对微生物进行定向改造，为研究微生物群之间的结构－功能关系、设计新的生物疗法提供了新思路。华东理工大学生物工程学院院长、教授叶邦策带领团队，通过构建炎症标志物来设计IBD感知的传感器、识别软件，然后跟CRISPR技术进行偶联，实现信号响应。在动物试验阶段，该团队发现通过口服激活IBD小鼠模型的硫代硫酸盐传感器，第三天就会看到荧光信号的响应变化全过程，这对肠炎的早期体内诊断非常有效。

表3：合成生物学主要疾病诊断技术

来源：火石创造根据公开资料整理

表4：合成生物学疾病诊断临床进展

来源：火石创造根据公开资料整理

03

疾病治疗

合成生物学的疾病治疗应用已覆盖感染性疾病、遗传疾病、肿瘤治疗、代谢疾病等领域。在感染性疾病领域，人工噬菌体、CRISPR等技术被用于开发细菌／病毒性感染性疾病治疗药物。Sample6 Technologies 公司利用合成生物学技术开发了能够分解生物膜的生物工程噬菌体，Synlogic公司利用经基因工程改造后的益生菌成功开发了SYNB1934和SYNB1618两种候选药物。在遗传疾病领域，人工细胞技术被用于遗传病的基因治疗。辉瑞公司用锌指转录因子来治疗渐冻人症及额颞叶大叶性变性疾病，Shire公司开发出了亨廷顿氏病基因疗法。在肿瘤治疗领域，工程菌、工程病毒及人工细胞技术被用于开发创新药品。弘合生物国内首个合成生物学生产的中药活性成分制剂获FDA许可开展新药临床试验，用于治疗晚期实体瘤和复发胶质母细胞瘤，合生基因全球首款基于合成生物学技术的基因治疗创新药SynOV1．1获 FDA 的临床试验许可。药明巨诺、复星凯特、传奇生物的三款CAR－T药物相继上市。在代谢疾病领域，工程菌和人工细胞技术被广泛应用。Synlogic公司通过改造细菌治疗苯丙酮尿症，Magenta公司开发MGTA－456细胞疗法治疗遗传性代谢疾病。

AlphaFold技术将提升合成生物学药物的研发效率。AlphaFold通过机器学习正确预测蛋白质结构的技术。以AlphaFold为基础进行酶的设计和定向进化，可以做出新的代谢路径，合成一个新的产品。AlphaFold技术将生物合成步骤模块化，并通过酶来加速模块间的运转，从而提高整个模块的效率，充分体现其核心创造价值。AlphaFold技术至今已应用于加速被忽视疾病的药物研发、研究与抗生素耐药性相关的蛋白质（30分钟内）、研究核孔复合物结构、揭示遗传变异模型、测量轮状病毒对胃肠炎的影响、揭秘和预防帕金森等，让多领域的科研人员如虎添翼，取得了突破性的进展。

表5：合成生物学主要疾病治疗技术