T细胞过继疗法临床发展的20年变化

嵌合抗原受体和T细胞受体（CAR－T／TCR－T）细胞免疫疗法是利用T细胞的细胞毒性潜能以抗原特异性方式根除癌细胞的靶向细胞疗法。治疗方法首先对患者分离的T细胞进行基因修饰，以便在细胞表面表达所需的CAR或TCR，基因修饰的T细胞随后被注入患者体内，最终与癌抗原直接接触，从而杀死癌细胞。

在过去的20年里，CAR－T和TCR－T细胞疗法从概念性的验证试验到目前上千个注册的临床试验，经历了翻天覆地的变化。2017年，美国食品药物监督管理局（FDA）首次批准了两种CAR－T疗法，即tisagenlecleucel（Kymriah?）和Axicabatagene ciloleucel（Yescarta?），分别用于治疗急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤。到目前为止，已有5种CAR－T疗法得到了批准。CAR－T／TCR－T疗法作为癌症治疗方面革命性的生物技术产品，展现出未来征服癌症的卓越潜力。

在近20年的时间里，在clinicaltrials上总共有上千个注册的临床试验，其中有627项处于活跃状态。在这些活跃的临床试验中，390项试验（40．7％）处于第1阶段，221项试验（23．1％）处于第1／2阶段或第2阶段，10项处于第2／3阶段或第3阶段。

从2007年开始，CAR－T／TCR－T细胞疗法的临床试验开始缓慢增长，从2013到2020年，细胞免疫疗法经历了跨越式的加速增长。

尽管所有疗法的启动试验数量都有所增加，但CAR－T试验数量的增长速度明显更快，从2013年到2020年底，CAR－T试验的启动年复合增长率为38．7％，而我其他疗法为25．6％。

除了CD19，CAR－T疗法临床上最常见的靶标还包括BCMA，CD22等，BCMA的试验从2016年的7项试验增加到2020年的85项，在治疗多发性骨髓瘤的试验中取得了令人鼓舞的结果。

在2015年之前，针对实体瘤的试验与针对血液肿瘤的试验几乎同步，但在2016－2020年，针对血液肿瘤的试验启动了479个（64％），而针对实体瘤的试验启动了265个。血液学试验启动总体增加的一个因素是中国发起的试验数量增加。

在2016－2020年，针对血液肿瘤启动的试验远远超过针对实体肿瘤的试验，大多数血液学试验（90％）是针对B细胞白血病和淋巴瘤的CAR－T或多发性骨髓瘤。其他血液肿瘤试验针对髓系白血病或T细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。虽然主要是CAR疗法，但也包括TCR疗法和其他相关疗法。

自2013年以来，招募不同实体瘤患者的CAR－T／TCR－T临床试验数量迅速增加。针对实体瘤的靶点包括60多种抗原或癌蛋白，最常见的靶向抗原是NY－ESO－1、间皮素、EGFRvIII、GD2、HER2和MUC1。最常见的靶向组织类型是脑和神经组织癌（52项）、肝癌（42项）、女性生殖系统癌（37项）和肺癌（31项）。

临床试验分析表明，过去20年里，CAR－T／TCR－T的细胞免疫疗法经历了飞跃式的发展。除了CD19以外，更多的靶点选择使CAR－T疗法更加多样化。一些新型的疗法也被开发出来，例如，一些临床试验使用同时靶向CD19和CD20或CD22的双特异性CAR－T细胞（NCT03271515，NCT03241940）；表达重组受体，如EGFRt，用于抗体介导的患者CAR－T细胞清除，或使用PD－1缺失的T细胞避免免疫抑制（NCT03085173，NCT03298828）。此外，联合使用抗CD19和抗BCMA CAR－T细胞，总体应答率高达95％，CAR－T／TCR－T的这些临床试验代表了未来细胞免疫疗法的趋势。

目前，CAR－T细胞疗法针对实体瘤还有很多障碍，但是随着越来越多的CAR－T／TCR－T产品开展临床试验，相信我们很快就可以看到CAR－T／TCR－T在实体瘤的突变进展。

参考文献：

1．Tracking the CAR－T Revolution： Analysis of Clinical Trials of CAR－T and TCR－T Therapies for the Treatment of Cancer （1997–2020）． Healthcare （Basel）． 2021 Aug； 9（8）： 1062．