新型免疫检查点抑制剂的临床观察

免疫检查点抑制剂（ICIs）的成功，尤其是程序性死亡受体－1（PD－1）和其配体（PD－L1），以及抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原－4（CTLA－4）的抑制剂，彻底改变了实体瘤的治疗选择。

然而，PD－1的治疗仍然只有10－30％的患者表现出长期，持久的反应，大多数人群缺乏响应，还有获得性耐药以及免疫相关不良事件（IRAE）也是巨大的障碍。克服PD－1治疗局限性的机制之一是针对与肿瘤微环境相关的其他免疫检查点，如LAG－3、TIGIT、TIM－3、VISTA、B7－H3、ICOS和BTLA，这些新型的免疫检查点是治疗实体瘤可行且有前景的选择，目前多项临床试验正在积极研究中。

新型检查点概况

这些新型检查点分布在不同的免疫细胞表面，拥有不同的配体和作用机制，下表罗列了这些新型检查点的基本概况。

目前已有多家制药公司布局这些新型检查点的靶向药物研发，其中LAG－3， TIGIT，TIM－3竞争尤其火热。

LAG－3

LAG－3在结构上与CD4相似，有四个细胞外区域。主要表达于活化的CD4＋和CD8＋T细胞、调节性T细胞（Treg）和自然杀伤（NK）细胞，以及B细胞和浆细胞样树突状细胞（DC）。LAG－3的配体为主要组织相容性复合物II（MHC－II）以及galectin－3、LSECtin、α－synuclein和FGL1，从而诱导免疫细胞衰竭和细胞因子分泌减少。

LAG－3与PD－1的共表达，以及关于LAG－3和PD－1双重阻断的可靠临床数据，促使人们将重点放在这种联合以及其他免疫检查点抑制剂上。目前，有17种药物靶向LAG－3，涉及多种肿瘤的多种治疗组合。其中8种药物有中期或最终临床结果，9种研究药物正在进行临床试验。

1期临床研究（NCT02676869）在24例转移性黑色素瘤患者中评估了eftilagimod alpha（IMP321）联合pembrolizumab的安全性和初步疗效。这项研究包括A组剂量递增和B组剂量扩增试验，患者接受皮下注射pembrolizumab和eftilagimod alpha，每两周一次，剂量分别为1、6或30mg，A组和B组分别持续6个月和12个月。结果显示，无剂量限制性毒性（DLT），治疗耐受性良好，对治疗的响应令人鼓舞，pembrolizumab难治A组和PD－1未治疗B组患者的总有效率（ORR）分别为33％和50％。

同样，在非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌（NCT03625323）中以及转移性乳腺癌（NCT02614833）对IMP321进行了联合pembrolizumab或化疗的研究。初步结果表明，联合治疗能引起持久的免疫应答。

Relatlimab（BMS－986016）是一种靶向LAG－3的IgG4单克隆抗体，已在各种环境和药物中进行了多项研究，特别是与已获批的免疫检查点抑制剂（如nivolumab和ipilimumab）以及其他新型药物（如吲哚胺2，3－双加氧酶－1（IDO1）抑制剂、CCR2／5双拮抗剂和抗TIGIT抗体）。

最近的2／3期 RELATIVITY－047（NCT03470922）临床研究结果显示，在既往未治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者中，与单用Nivolumab相比，显示了具有统计学意义和临床意义的无进展生存期（PFS）获益。在接受联合治疗的患者中，中位无进展生存期（mPFS）为10．12个月（95％CI： 6．37－15．74），显著长于接受单抗治疗的患者的4．63个月（95％ CI： 3．38－5．62）。与单药治疗相比，固定剂量联合治疗没有发现新的安全信号或临床事件。

LAG－525是另一种靶向LAG－3的IgG4单克隆抗体，在一项开放标签的2期临床研究（NCT03365791）中评估了LAG－525联合spartalizumab治疗晚期实体瘤和血液系统恶性肿瘤的疗效。试验结果显示出良好的抗肿瘤活性，特别是在神经内分泌肿瘤、小细胞肺癌（SCLC）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，24周时的临床受益率（CBR24）分别为0．86、0．27和0．804，达到试验主要终点。此外，针对其他肿瘤如三阴性乳腺癌（TNBC）（NCT03742349和NCT03499899）和黑色素瘤（NCT03484923）的临床试验正在进行中。

cemiplimab（REGN3767）是一种针对LAG－3的单抗，1期临床研究（NCT03005782）在晚期恶性肿瘤患者中评估了cemiplimab作为单一疗法（n＝27），和与PD－1单抗（n＝42）联合应用的安全性和耐受性。单一治疗组未观察到DLT，而在联合治疗组除出现3级重症肌无力外，还出现4级肌酸磷酸激酶水平升高。总的来说，两种治疗都被认为是可以耐受的。

BI 754111也是一种LAG－3的单克隆抗体，在剂量递增阶段的1期临床研究（NCT03156114）中，联合BI 754091（抗PD－1）治疗难治性实体瘤，主要终点分别为DLT、MTD和ORR。后期的生物标志物分析显示，对治疗产生部分响应（PR）或稳定疾病（SD）的患者IFN－γ基因特征分数增高。此外，在治疗前活检标本中，PD－L1基因表达高的患者对治疗效果较好。

Sym022在实体瘤或淋巴瘤的第1阶段试验（NCT0331412、NCT03489369和NCT03489343）中作为单一药物或与sym021（抗PD－1）联合治疗进行了评估。中期分析显示，在15例单药治疗和20例联合治疗的患者总，有1例未确诊PR，两组患者均显示良好的耐受性和安全性，联合治疗有1例3－4级免疫相关垂体炎。进一步的研究结果尚待公布。

MGD013是一种LAG－3和PD－1的双特异性抗体，在1期临床研究（NCT03219268）中，对其安全性、耐受性、DLT、MTD、PK／PD和抗肿瘤活性进行了评估。50例患者纳入剂量递增期，157例纳入剂量扩张期，46％和32％的患者在之前接受过免疫治疗。试验结果显示，无MTD，耐受性良好，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为疲劳、恶心。尽管接受过免疫治疗，但这两组患者中都有客观响应。进一步的研究结果尚待公布。

其他正在进行临床试验的药物包括：mavezelimab（MK－4280）（NCT03598608、NCT02720068和NCT03516981）； TSR－033（NCT03250832）； INCAGN02385（NCT03538028、NCT04370704和NCT0331412）； EOC202（NCT03600090）； 89Zr－DFO－REGN3767，（NCT04566978）；XmAb22841，一种抗LAG－3和CTLA－4的双特异性抗体（NCT03849469）；LBL－007，（NCT04640545）。另外，抗LAG－3和PD－L1的双特异性抗体，包括FS118（NCT03440437）、RO7247669（NCT04140500）和EMB－02（NCT04618393）。

TIGIT

TIGIT是 Ig 超家族的一种受体，在限制适应性和固有免疫方面起着关键作用。TIGIT 参与了一个复杂的调控网络，涉及多个IRs（例如，CD96／TACTILE，CD112R／PVRIG）、一个竞争性共刺激受体（DNAM－1／CD226）和多个配体（例如，CD155（PVR／NECL5），CD112（Nectin－2／PVRL2）。

TIGIT的表达受到淋巴细胞的严格限制，主要见于NK细胞和T细胞亚群，包括效应细胞和调节性CD4＋T细胞、滤泡辅助CD4＋T细胞和效应器CD8＋T细胞。

在10种正在进行临床试验的抗TIGIT单克隆抗体中，最有前途的药物之一是tiragolumab。在一项随机、双盲、第2阶段的临床试验（NCT03563716）中，在135例PD－L1阳性、局部晚期不可切除性或转移性NSCLC患者中，评估了tiragolumab与Tecentriq联合治疗的疗效和安全性。