开启未来之窗：AI与药物研发的共舞

前言

在过去的几年里，制药行业的数据数字化有了很大的增长。然而，数字化带来的挑战是如何应用这些数据来解决复杂的临床问题。这激发了人工智能的使用，因为它可以通过增强的自动化处理大量数据。人工智能是一个以技术为基础的系统，包括各种先进的工具和网络，可以模仿人类的智能。同时，它不会威胁到完全取代人类的存在。人工智能利用能够解释和学习输入数据的系统和软件，为实现特定的目标做出独立的决定。人工智能在医药领域的应用正在不断扩大。

人工智能

人工智能涉及多个方法领域，如推理、知识表示、解决方案搜索，其中包括机器学习（ML）的基本范式。ML的一个子领域是深度学习（DL），它涉及人工神经网络（ANN）。它们包括一组相互关联的复杂计算元素，涉及类似于人类生物神经元的“感知”，模拟人类大脑中电脉冲的传输。神经网络涉及各种类型，包括多层感知器（MLP）网络、递归神经网络（RNNs）、和卷积神经网络（CNNs）。更复杂的形式包括Kohonen网络、RBF网络、LVQ网络、反向传播网络和ADALINE网络。下图总结了人工智能的方法域示例。

人工智能助力药物筛选

发现和开发一种化学药物的过程可能需要10年以上，平均花费28亿美元。即便如此，90％的治疗性分子未能通过II期临床试验和监管机构的批准。最近邻近算法、RF、极限学习、SVMs和深度神经网络（DNNs）等算法可用于基于合成可行性的虚拟筛选（VS），也可预测体内的活性和毒性。一些大型生物制药公司，如拜耳、罗氏和辉瑞，已经与IT公司开展合作开发人工智能平台，用于在肿瘤免疫学和心血管疾病等领域发现治疗方法。

理化性质预测

药物的物理化学性质，如溶解度、分配系数（logP）、电离度和内在通透性，都会间接影响药物的药代动力学特性和靶向受体，因此，在设计新药时必须加以考虑。不同的人工智能工具可以用来预测物理化学性质。例如，ML使用之前在复合优化过程中产生的大数据集来训练程序。药物设计的算法包括分子描述、势能测量、分子周围的电子密度和三维原子坐标，通过DNN生成可行的分子，从而预测其性质。

生物活性预测

药物分子的疗效取决于它们对靶蛋白或受体的亲和力。对靶蛋白没有任何相互作用或亲和力的药物分子将不能提供治疗反应。在某些情况下，开发出的药物分子可能与非预期的蛋白质或受体相互作用，导致毒性。因此，药物靶向结合亲和力（DTBA）是预测药物与靶点相互作用的关键。基于人工智能的方法可以通过考虑药物及其靶点的特性或相似性来测量药物的结合亲和力。基于特征的相互作用识别药物和靶点的化学成分以确定特征向量。相反，基于相似性的相互作用考虑了药物与靶点之间的相似性，并假设相似的药物将与相同的靶点相互作用。

网络应用程序，如ChemMapper和相似集成方法（SEA）可用于预测药物与靶点的相互作用。许多涉及ML和DL的策略已被用于确定DTBA，如KronRLS、SimBoost、DeepDTA和PADME。基于ML的方法，如KronRLS，评估药物和蛋白质分子之间的相似性以确定DTBA。类似地，SimBoost使用回归树来预测DTBA，同时考虑基于特征和基于相似性的交互。

毒性预测

预测药物分子的毒性对于避免毒性作用至关重要。以细胞为基础的体外试验通常被用作初步研究，然后是动物研究来确定化合物的毒性，增加了药物发现的费用。一些基于网络的工具，如LimTox、pkCSM、admetSAR和Toxtree，可以帮助降低成本。先进的基于人工智能的方法寻找化合物之间的相似性或根据输入特征预测化合物的毒性。由美国国家卫生研究院、环境保护署（EPA）和美国食品和药物管理局（FDA）组织的Tox21数据挑战赛是一项倡议，旨在评估几种预测12707种环境化合物和药物毒性的计算技术。名为DeepTox的ML算法脱颖而出，它通过识别分子化学描述内的静态和动态特征，如分子量（MW）和范德华力，并可根据预定义的2500个毒性基团特征有效地预测分子的毒性。药物发现中使用的不同人工智能工具如下表所示。

人工智能助力药物设计

靶蛋白结构预测

在开发化学药物的过程中，预测靶蛋白的结构对于设计药物分子至关重要。人工智能可以通过预测3D蛋白质结构来帮助基于结构的药物发现，因为设计要符合目标蛋白位点的化学环境，从而有助于在合成或生产前预测化合物对靶点的影响以及安全考量。以DNNs为基础的人工智能工具AlphaFold分析了相邻氨基酸之间的距离和肽键的对应角度，预测了靶点蛋白的三维结构，并在43个结构中正确预测了25个。

药物－蛋白质相互作用预测

药物与蛋白质的相互作用对治疗的成功起着至关重要的作用。预测药物与受体或蛋白质的相互作用对于理解药物的疗效和有效性、允许药物的再利用以及防止多药理学是至关重要的。各种人工智能方法在精确预测配体－蛋白质相互作用方面非常有用，确保了更好的治疗效果。

人工智能预测药物－靶点相互作用的能力也被用来帮助改变现有药物的用途和避免多药理学。改变现有药物的用途可以直接用于第二阶段临床试验。这也减少了开支，因为与新开发的药品实体相比（4130万美元），重新启动现有药品的成本约为840万美元。“罪恶关联”方法可用于预测药物和疾病的创新关联，这是一个基于知识或计算驱动的网络。在计算驱动的网络中，ML方法被广泛应用，它利用了支持向量、神经网络、逻辑回归和DL等技术。

药物－蛋白质的相互作用也可以预测多药理学的机会，这是药物分子与多个受体相互作用的趋势，产生非靶向不良反应。人工智能可以根据多药理学的基本原理设计一种新的分子，并帮助产生更安全的药物分子。像SOM这样的人工智能平台，加上现有的庞大数据库，可以用来将几种化合物与众多目标和非目标联系起来。贝叶斯分类器和SEA算法可用于建立药物药理特征与其可能靶点之间的联系。

从头药物设计

在过去的几年里，从头设计药物的方法被广泛应用于药物分子的设计。传统的从头设计方法正在被进化的DL方法所取代，前者存在合成路线复杂、难以预测新分子生物活性的缺点。Popova等人开发了用于从头药物合成的结构进化策略的强化学习，包括生成和预测DNN来开发新化合物。Merk等人同时利用生成性AI模型来设计维甲酸X和PPAR激动剂分子，在不需要复杂规则的情况下具有理想的治疗效果。作者成功地设计了五个分子，其中四个在细胞检测中表现出良好的调节活性。人工智能参与分子的从头设计对制药行业是有益的，因为它具有各种优势，例如提供在线学习和同时优化已经学习的数据，以及建议化合物的可能合成路线，从而实现快速的先导设计和开发。

人工智能助力医药产品开发

一种新的药物分子的发现需要它随后以一种合适的剂型与期望的给药特性相结合。在这方面，人工智能可以取代旧的试错法。借助QSPR，各种计算工具可以解决配方设计领域遇到的问题，如稳定性问题、溶解性、孔隙率等。决策支持工具使用基于规则的系统，根据药物的物理化学属性选择赋形剂的类型、性质和数量，并通过反馈机制进行操作，以监控整个过程并间歇性地对其进行修改。

人工智能助力制药制造

随着制造过程的日益复杂，以及对效率和更好产品质量要求的不断提高，现代制造系统正试图将人类知识传授给机器，不断改变制造实践。人工智能在制造业中的应用可以证明是对制药行业的一个推动。流体动力学计算（CFD）等工具使用雷诺平均Navier－Stokes求解器技术，研究不同设备（如搅拌槽）中搅拌和应力水平的影响，使制药操作自动化。类似的系统，如直接数值模拟和大涡模拟，涉及到解决制药生产中复杂流动问题的先进方法。

人工智能助力质量控制和质量保证

从原材料生产所需产品包括各种参数的平衡。产品的质量控制测试以及批次间一致性的维护都需要人工干预。在多种情况下，这可能不是最好的方法，表明了现阶段人工智能实现的必要性。FDA修订了现行的良好生产规范（cGMP），引入了一种“按设计质量”的方法来理解控制药品最终质量的关键操作和具体标准。

人工智能也可用于在线制造过程的监管，以达到产品的预期标准。采用了基于人工神经网络的冻干过程监测，结合了自适应进化算法和局部搜索和反向传播算法。这可用于预测特定操作条件下未来时间点（t＋Δt）的温度和干燥滤饼厚度，最终有助于对最终产品质量进行检查。此外，全面质量管理专家系统中的数据挖掘和各种知识发现技术可作为制定复杂决策的有价值方法，为智能质量控制创造新技术。

人工智能助力临床试验设计

临床试验的目的是确定一种药物在人类特定疾病条件下的安全性和有效性，需要6－7年的时间和大量的资金支持。然而，进入临床试验的小分子十个里可能只有一个获得成功，过低的成功率对工业界来说是一个巨大的损失。这些失败可能是由于病人选择不当、技术要求不足和基础设施差造成的。然而，有了大量可用的数字医疗数据，这些故障可以通过人工智能的实施而减少。

病人的登记需要临床试验时间的三分之一。临床试验的成功可以通过招募合适的患者来保证，否则会导致约86％的失败病例。AI可以通过使用患者特定基因组－暴露组分析，帮助选择特定的疾病人群，以便在临床试验的第二和第三阶段招募，这有助于早期预测所选患者的可用药物靶点。临床前发现分子以及在临床试验开始前通过使用人工智能的其他方面（如预测性ML和其他推理技术）预测先导化合物，有助于早期预测通过临床试验的先导分子，并考虑选定的患者群体。

从临床试验中退出的病人占临床试验失败的30％，为完成试验创造了额外的招募要求，造成了时间和金钱的浪费。这可以通过密切监视患者并帮助他们遵循临床试验的预期方案来避免。AiCure开发的移动软件在第二阶段试验中监测精神分裂症患者的常规药物摄入，使患者的依从率提高了25％，确保了临床试验的成功完成。

人工智能在制药工业的市场前景

为了降低与医药开发相关的财务成本和失败几率，制药公司正转向人工智能。人工智能市场从2015年的2亿美元增加到2018年的7亿美元，预计到2024年将增至50亿美元。从2017年到2024年，预计增长40％，这表明人工智能可能会彻底改变制药和医疗行业。许多制药公司已经并正在继续投资于人工智能，并与人工智能公司合作开发必要的医疗保健工具。

不完全统计，国外领先的AI制药平台有：Schr?dinger、 Exscientia、AbCellera Biologics、Recursion Pharmaceuticals、Atomwise、Benevolent 、 Insilico（英矽智能） 、硅康医药、Insitro、Cyclica等等。

国内利用AI从事药物研发领域相关开发的企业有：湃隆生物、望石智慧、晶泰科技、宇道生物、费米子、燧坤智能、未知君、METiS、星亢原生物、奥睿药业、水木未来、科辉智药、武汉智化科技、新合生物、云深智药、百图生科、阿尔脉生物、康迈迪森、英飞智药、亿药科技、智药科技、赛恪科技、南京双运生物、深度智耀、星药科技、分迪科技、创腾科技等等。

采用人工智能的持续挑战

人工智能的整个成功取决于大量数据的可用性，因为这些数据用于为系统提供的后续训练。从不同的数据库提供商访问数据可能会给公司带来额外的成本，数据也应该是可靠的和高质量的，以确保准确的结果预测。阻碍人工智能在制药行业全面采用的其他挑战包括：缺乏操作基于人工智能平台的熟练人员、小型组织的预算有限、担心替换人类导致失业、对人工智能产生的数据持怀疑态度以及黑箱现象。

尽管如此，人工智能已被多家制药公司采用，预计到2022年，制药行业通过基于人工智能的解决方案将创造21．99亿美元的收入。制药组织需要弄清楚人工智能技术在解决问题方面的潜力，并了解可以实现的合理目标。拥有熟练的数据科学家、对人工智能技术有充分了解的软件工程师，对公司的业务目标和研发目标有清晰的理解，才可以充分利用人工智能平台的潜力。

展望

人工智能的进步正不断地致力于减少制药公司面临的挑战，影响药物开发过程以及产品的整个生命周期，这表现在该行业初创企业数量的增加。当前的医疗保健部门正面临着一些复杂的挑战，例如药物和治疗费用的增加，而社会需要在这一领域进行具体的重大变革。随着人工智能在医药产品制造中的应用，可以根据患者个人的需要制造具有所需剂量、释放参数和其他所需方面的个性化药物。使用最新的基于人工智能的技术不仅可以加快产品上市所需的时间，而且还可以提高产品质量和生产过程的整体安全性，在提高成本效益的同时，更好地利用现有资源。

对于这些技术的应用，最令人担忧的是随之而来的失业以及实施人工智能所需的严格法规。然而，这些系统只是为了使工作更简单，而不是完全取代人类。人工智能不仅有助于快速、无障碍地识别符合的化合物，而且有助于为这些分子的合成路线提供建议，以及对所需化学结构的预测，以及对药物－靶相互作用及其SAR的理解。

人工智能还可以为进一步将开发的药物纳入其正确的剂型以及优化其做出重大贡献，此外，它还可以帮助快速决策，从而加快生产质量更好的产品，同时保证批次间的一致性。人工智能也有助于在临床试验中确定产品的安全性和有效性，并通过全面的市场分析和预测确保产品在市场上的适当定位和成本。虽然目前市场上还没有采用基于人工智能的方法开发的药物，而且在实施这项技术方面仍然存在一些具体的挑战，但人工智能很可能在不久的将来成为制药工业中一种无价的工具。

参考文献：

1．Artificial intelligence in drug discovery and development． DrugDiscov Today． 2020 Oct 21；S1359－6446（20）30425－6．

原文标题:开启未来之窗：AI与药物研发的共舞