Claudin18.2靶点之争：安斯泰来搭台，国内药企唱戏

谁会成为Claudin18．2靶点的“第一”，从来没有太大悬念。临床进度遥遥领先的安斯泰来，已经把优势成功保持到了最后。

11月17日，安斯泰来宣布Claudin18．2抗体IMAB362，联合化疗治疗Claudin18．2阳性、HER2阴性的，复发性转移性胃癌的三期临床成功：

不仅达到无进展生存期主要终点，同时达到总生存期的次要终点。

创新药研发向来追求FIC，但对于Claudin18．2靶点来说，拿下“第一”可能远远不够。

安斯泰来的IMAB362分子并不完美，导致其目前仅对Claudin18．2高表达患者有效，留下了大片空白的同时，也给后来者留出超车的机会。

面对难得的机遇，国内企业没有放过，纷纷涌入Claudin18．2这一大靶点，不仅单抗、双抗、CAR－T、ADC等多个技术同台竞技，甚至多家药企同时参与多个技术路线的角逐。

随着IMAB362三期临床的成功，彻底打消了Claudin18．2靶点能否成药的疑虑。接下来，就看国内药企如何施展手段，对守擂者发起进攻。

／ 01 ／不完美的FIC

对于创新药来说，最高殿堂是FIC，但FIC并不意味着性能“完美”，通常来说依然有极大的改进空间，由此有了Me better、BIC药物诞生的基础。

某种程度上来说，安斯泰来的IMAB362，也是一款不完美的FIC。作为首个靶向Claudin18．2的单抗，其杀伤肿瘤细胞的主要机制为：

通过抗体的Fab段与肿瘤细胞表面抗原决定簇特异性结合后，再通过抗体Fc段与有FcγR的杀伤细胞（主要是NK细胞）等效应细胞结合，触发效应细胞的杀伤活性，直接杀伤靶细胞。

根据机制来看，一款出色的Claudin18．2单抗需要具备的，是高效的结合肿瘤细胞和招募效应细胞的能力。

而IMAB362的缺陷正在于，其分子的亲合力较弱，导致战斗力受限。根据2期临床数据来看，其疗效受到患者肿瘤细胞Claudin18．2表达比例的牵制。

针对Claudin 18．2表达比例≥70％的患者，IMAB362＋EOX方案（表柔比星＋奥沙利铂＋卡培他滨）效果极为显著：

实验组的中位无进展生存期为9个月，中位总生存期为16．5个月；

对照组的中位无进展生存期为5．7个月，中位总生存期为8．9个月。

但针对Claudin 18．2表达比例介于40％—69％的患者，实验组效果并不明显，具体结果为：

实验组中位无进展生存期为4．3个月，中位总生存期8．3个月；

对照组中位无进展生存期4．1个月，中位总生存期7．4个月。

很显然，这一结果会让IMAB362的受众群体受到限制。

根据ClinicalTrials．gov，IMAB362联合CAPOX作为晚期或转移性胃癌及胃食管连接部癌一线治疗的三期临床，针对的只有Claudin18．2高表达（≥ 75％）患者。

如今，IMAB362三期临床成功，的确给这部分胃癌患者带来了治疗新选择。但除此之外，还有更多中、低患者有待新疗法的出现。

在所有实体瘤中，Claudin18．2高表达患者仅占33％—37％。而在患者群体规模最大的胃癌领域，高表达患者占比更是仅有20％左右。

IMAB362的局限性，导致其难以惠及更多患者群体，这是国内企业后来居上的机会。

／ 02 ／尝试追赶的国内药企

在国内，IMAB362追赶者不在少数。

单抗领域，创胜集团的TST001就在紧紧追赶IMAB362。目前，TST001中美III期临床试验正处于计划阶段。

根据分子结构设计来看，TST001与IMAB362有显著差异。

一方面，TST001拥有与IMAB362不同的结合表位，最终具有两大潜在优势：与肿瘤细胞更高的亲和力，以及和NK细胞更好的结合效率。

另一方面，创胜集团降低了TST001的Fc区域的岩藻糖含量，进一步增强了其与NK细胞上Fc受体的结合能力。

两大改进，让TST001拥有了具备超越IMAB362的潜力。如下图所示，根据创胜集团研究，TST001的ADCC活性优于IMAB362。

这一优势让TST001具备覆盖Claudin18．2中表达患者的可能。根据今年9月创胜集团在ESMO公布的1期临床数据，TST001针对中表达患者效果同样突出。

与此同时，创胜集团表示，未来还会在低表达患者中展开临床研究。若TST001最终能够覆盖到中、低表达患者，无疑能够超越IMAB362。

除创胜集团之外，包括奥赛康、天广实、石药集团、明济生物、齐鲁制药等众多国内药企参与Claudin18．2单抗角逐战。

这些选手的思路，大致一致，通过对Fc段改造等方式，增加对分子的亲合力。

比如，奥赛康通过在分子设计和细胞株构件上采用去岩藻糖技术的方式，希望达到增强Claudin18．2单抗ASKB589的ADCC和CDC功能。目前，ASKB589正在开展I、II 期临床试验。

天广实则是利用ADCC增强抗体平台，对其Claudin18．2单抗MIL93的Fc段进行改造，使其与NK细胞上表达的FcγRIIIa具有更高的亲和力的可能；

同时，公司使用噬菌体展示抗体筛选技术来提高MIL93与Claudin 18．2的亲和力，最终希望带来ADCC和CDC效应双重增强的可能。

当然，大部分国内企业的Claudin18．2单抗临床进展，都还处于早期阶段。这些选手们的升级之路能否可行，有待后续数据的证明。

／ 03 ／争夺Claudin18．2至高点

在争夺Claudin18．2至高点的征途中，入局的不仅有国产单抗，更有双抗、ADC和CAR－T等众多技术路线。

在Claudin18．2 ADC领域，国内企业则处于全球领先的身位。

如下图所示，入局者包括信达生物、君实生物、康诺亚、德琪药业等，其中荣昌生物、礼新医药产品都已进入临床二期阶段；而海外药企的产品大都处于临床一期阶段。

得益于全球领先的进度，国产Claudin18．2 ADC迎来出海潮：

先是今年5月份，礼新医药Claudin18．2 ADC成功授权给美国Turning Point，首付款＋里程碑款总金额超10亿美元。

紧接着，7月末科伦药业和石药集团的两款Claudin 18．2 ADC，又相继授权给大药厂默沙东，及美国药企Elevation Oncology。

ADC之外，靶向Claudin18．2的CAR－T研发领域，国内企业同样占得先机。

目前，科济药业的CT－041针对晚期胃癌／食管胃结合部腺癌的研究，已经处于确证性Ⅱ期临床实验。

CT－041由经融合了人源化的抗CLDN18．2单链片段变体的CAR遗传修饰的T细胞组成，因此具备有效靶向及消除在细胞表面表达CLDN18．2的肿瘤细胞的可能。

若后续临床数据优异，CT－041也将成为潜力选手。

对于任何一个行业来说，“泡沫”本身并不可怕。凡事都有两面性，资本在某个行业鼓吹“泡沫”的好处在于，能够吸引大量资源投入，从而助推该行业快速发展。

某种程度上来说，国内创新药行业正处于这一阶段：虽然泡沫破灭，但仍在加速前进。国内药企能够在Claudin18．2靶点领域蓄势待发，便是得益于此。

期待越来越多的国内药企，在Claudin18．2靶点的争夺战中，带来好消息。

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