从众星捧月到大厂退货,明星靶点“SHP2”这一年
身处创新药研发最前端的大药厂,往往能最先感受到一个靶点的动向,然后基于自己的理解做出相应的抉择。
可以说,在创新药研发路上,大药厂们的一举一动,如同风向标一般存在。
当然,不同大药厂之间的选择不会完全一致。这不,在SHP2这一靶点上,百时美施贵宝和赛诺菲两家药企,做出了大相径庭的选择。
今年5月,百时美施贵宝选择以9亿美元的总价引入BBP-398,正式宣告加入SHP2争夺战;
而12月份,赛诺菲在押注SHP2靶点四年后选择放手,归还当年重金买下的RMC-4630。
一进一退之间,大药厂们看似矛盾的抉择背后,体现的是SHP2抑制剂研发过程中的不确定性。
在更多临床试验数据出炉之前,SHP2抑制剂的未来究竟会驶向何方,谁也没有答案。
/ 01 /从不可成药靶点,到众星捧月
SHP2靶点的走红,经历了厚积薄发的过程。
在癌细胞的活动过程中,SHP2参与了Jak/STAT,PI3K/AKT,RAS/Raf/MAPK 和 PD-1/PD-L1等多条信号通路的调控,是细胞内致癌信号通路的重要枢纽。
癌症的发生,往往和SHP2所调控的信号通路被过度激活分不开关系。理论上来说,如果能够抑制SHP2的活性,将使得其无法再促进的肿瘤细胞存活和增殖。
不过,创新药研发不是纸上谈兵,这些作用机制能够为成药性指明方向,但也仅仅只是指明方向而已。
虽然早在1993年,SHP2靶点就被发现,但围绕该靶点的药物研发,却一直没什么进展。
原因在于,SHP2是一种蛋白酪氨酸磷酸酶。通常来说,磷酸酶催化域高度保守,催化位点抑制剂普遍缺乏选择性,使磷酸酶临床开发大大受限于毒性反应。
所以很长一段时间内,药物研发领域的的共识都是磷酸酶不可成药,SHP2也不例外。
好在,生物技术的不断发展,使得上述“共识”逐渐被打破。作用于蛋白磷酸酶催化域以外潜在位点逐渐被发现,使得靶向磷酸酶的成药变成一种可能。
率先有可能敲开SHP2靶点大门的是诺华。
2016年,诺华在顶级学术期刊《Natrue》上公布了首个SHP2变构抑制SHP099,改变了以往针对蛋白磷酸酶催化域的设计策略,为SHP2靶点的研发指明了方向。
后来,诺华又在SHP099的基础上对其进行了结构优化,最终得到了全球进度第一的SHP2抑制剂TNO155。
当然,这并不意味着SHP2抑制剂的未来就此打开。
虽然成药问题得到了初步解决,但SHP2抑制剂的研发仍然不顺利,在临床试验中,SHP2抑制剂单药的效果并不理想。
在2021年ASCO年会上,诺华公布报告了TNO155在成年晚期实体瘤患者中的一期临床试验初步结果。
结果显示,截至2021年2月8日,在入组的125名患者中,客观缓解率为0%,更是有94%的患者因为疾病进展、不良反应、死亡而停止了治疗。
不过,诺华并没有因此放弃TNO155。因为,SHP2是多个信号通路的调控枢纽,理论上来说,SHP2抑制剂与多个靶点的联合用药都会发挥更好效果。
在SHP2靶向药设计之初,联合用药就已经成为了诺华考虑的重点。因此,诺华的TNO155与MEK抑制剂、ERK抑制剂、EGFR抑制剂以及KRAS-G12C抑制剂都开展了组合疗法的临床试验。
总的来说,虽然SHP2抑制剂单药效果不佳,但联合疗法依然大有可为,这也是其备受追捧的原因。
/ 02 /赛诺菲退货,变局开始出现
在诺华之外,赛诺菲是另一家被SHP2靶点吸引的大药厂。
在2018年,TNO155还处于临床前期阶段,赛诺菲就以5.5亿美元的总交易金额,与Revolution携手共同研发RMC-4630。
重金投入一款处于临床前的药物,很显然,赛诺菲是对这一靶点寄予厚望。
赛诺菲的判断没有错。近年来,SHP2抑制剂研发热潮渐起。
2020年10月,阿斯利康入局,将其KRAS G12C抑制剂与Revolution的RMC-4630联姻,开展联合疗法的尝试。
今年5月12日,百时美施贵宝也加入SHP2抑制剂争夺中,以最高8.25亿美元的价格,与BridgeBio Pharma达成合作,双方共同开发SHP2抑制剂BBP-398。
但就在SHP2抑制剂众星捧月之际,赛诺菲却宣布退赛了。
2022年12月7日,赛诺菲宣布,将RMC-4630的所有全球权利归还给Revolution。这也意味着,RMC-4630被赛诺菲退货了。
对于退货原因,赛诺菲并没有做出过多解释。不过,根据RMC-4630最近公布的一些临床数据,我们或多或少能发现一些端倪。
此前,人们希望SHP2与KRAS G12C抑制剂的搭配,能够为药物带来更好的效果。但目前来看,二者能不能实现1+1>2可能还是个未知数。至少,RMC4630并未显示出这一潜力。
今年7月14日,安进在WCLC大会上公布了,KRAS G12C抑制剂Lumakras联合RMC4630的Ⅰb期临床数据。结果显示,联合疗法的效果并未较Lumakras单药展现出优越性。
RMC4630与Lumakras之路尚未结束,但其与MEK抑制剂的搭配已经宣告失败。
在2021年二季报中,Revolution表示,由于未达到理想的效果,结束RMC-4630与MEK抑制剂cobimetinib的联合疗法试验。
不少投资者对于RMC-4630的期待值,随着组合疗法的想象空间的逐渐缩水而减少。
再回到赛诺菲身上。不少市场人士看来,赛诺菲退货RMC-4630并不是一个好兆头。毕竟,曾经的赛诺菲对其寄予厚望,若效果突出又怎会轻易放手?
/ 03 /SHP2的未来,希望仍在
当然,即便赛诺菲因为RMC-4630潜力不佳而退货,并不意味着SHP2赛道的希望就此消失。
毕竟,药企因为自身业务的调整,而选择停止药物研发的情况也不不少见;而同靶点药物研发,不同分子成药性也有所不同。
在SHP2抑制剂领域,入局的药企并不少,且希望还在。
赛诺菲退出之后,Revolution表示,会继续RMC-4630的研发。SHP2领域的领头羊诺华也仍在坚持,其TNO155的研发已经进入临床二期。百时美施贵宝、辉瑞等药企对于SHP2的研发也并未停止。
回到国内来说,SHP2抑制剂的研发,国内玩家走在了前列。作为全球领先的选手,加科思研发了两款SHP2抑制剂——JAB-3068、JAN-3312。
与TNO115相比,加科思的JAN-3312已经完成了升级,属于第二代SHP2抑制剂,具有比第一代分子更高的活性。
在SHP2酶活性检测中,JAB-3068的IC50为36.9nM,而JAB-3312的IC50为1.49nM,相差近20倍。
目前来看,JAN-3312不仅用药剂量更小,并且可以采用非间歇性给药模式,使得JAB-3312具备提升药效和降低毒性等优势,具备更高成药性的可能。
此外,国内还有勤浩医药、诺成健华、联拓生物等药企,在进行SHP2抑制剂的研发。或许,在不远的将来,对于SHP2国内药企能给出令人满意的临床结果。
那么,SHP2的命运最终将会走向何方,就让时间给出答案。
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