靶向毒性可溶性Aβ低聚物的阿尔茨海默病的早期诊断和治疗

新研究开创了一种不同的方法，利用治疗诊断学来精确定位和治疗阿尔茨海默病最早的症状前体征。

《医学快讯》

2023年2月6日消息

根据国际阿尔茨海默病协会（ADI）的数据，2020 年全球有 5，500 多万人患有阿尔茨海默病。预计这一数字几乎每 20 年翻一番，到 2030 年达到 7，800 万，到 2050 年达到 1．39 亿。2021年，世卫组织《全球状况报告》估计，全球每年在失智症方面的费用超过 1．3 万亿美元，预计到 2030 年将增加到 2．8 万亿美元。

到目前为止，大多数用于治疗阿尔茨海默病的药物都失败了，主要是因为它们靶向了错误的生物标志物和已经表现出疾病症状的个体。然而，一旦症状出现，许多负责记忆和认知的脑细胞可能已经受损，无法修复。

以色列巴伊兰大学（Bar－Ilan University，BIU）化学系的 Shai Rahimipour 教授开创了一种不同的方法，利用治疗诊断学来精确定位和治疗阿尔茨海默病最早的症状前体征。研究结果最近发表在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS）上。

研究于2022年11月28日发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》（最新影响因子：12．779）杂志上

在不可逆的脑细胞损伤开始之前，Rahimipour 的开创性方法显示出了阻止疾病进展的希望，在科学界引起了极大的关注。

在阿尔茨海默病中，一种被称为 β－淀粉样蛋白的小蛋白质错误折叠成中间产物，聚集成更大的大分子结构，称为原纤维和斑块。

因为在显微镜下可以看到斑块，科学家们长期以来一直认为它们是阿尔茨海默病病因中损伤神经元的原因。

在超过 25 年的时间里，许多临床试验和数十亿美元的投资被用于产生靶向和防止原纤维和斑块形成的分子和抗体。这些治疗被证明是不成功的，并且引起了无法忍受的副作用。

随着时间的推移，原纤维和斑块本身被认为是无毒的，而被称为低聚物的早期可溶性中间产物现在被认为是这种隐匿性疾病的罪魁祸首。

最近使用抗体靶向低聚物的临床试验显示出了有前景的结果，Biogen／Essai 抗体 Aducanumab 和 Lecanemab 已获得 FDA 批准。关于疗效和微出血和脑肿胀等显著副作用的争议凸显出我们需要更好的疗法和早期阿尔茨海默病检测工具，以改善标准治疗。

此外，由于血脑屏障限制了蛋白质和抗体的穿透，大多数抗体无法充分到达大脑。

Rahimipour 和他的团队通过开发小的非生物和可用于药物的环肽克服了这些障碍，这些环肽已在动物模型中被证明在诊断阿尔茨海默病的早期症状前阶段和通过靶向低聚物治疗疾病方面有效。当这些分子在试管中与小蛋白 β－淀粉样蛋白结合时，低聚物的产生被完全阻断，没有后续的聚集发生。

在下一阶段，研究人员用毒性低聚物和环肽孵育人类神经元。大部分神经元存活，但对照组暴露于不含环肽的低聚物的神经元严重受损并死亡。

接下来，他们在转基因秀丽隐杆线虫中测试了环肽的功效，这种线虫会出现类似阿尔茨海默病的症状。

研究人员观察到，用环肽喂食线虫，通过阻止早期有毒低聚物的形成，显著延长了线虫的生存时间，并消除了疾病的出现，这表明聚集过程可以在疾病的非常早期阶段，甚至在低聚物形成之前停止。

然后，研究人员使用一种放射性的环肽对转基因小鼠进行了检查，以通过 PET 扫描获得症状出现前的诊断。

令他们高兴的是，该分子首次在症状出现前的小鼠丘脑（将运动和感觉信号传递到大脑皮层）中检测到早期 β－淀粉样蛋白低聚体，而这发生在它们扩散到大脑其他部位之前。

也就是说，它们在淀粉样原纤维和斑块形成之前，在阿尔茨海默病症状出现之前，成功地预先确定了疾病的发生！

接下来，对处于症状前阶段的转基因小鼠进行环肽治疗，并观察随着时间的推移，记忆功能和大脑中 β－淀粉样蛋白低聚物的数量。通过分子成像，研究人员确定小鼠没有产生大量的低聚物，因此，没有发展出任何阿尔茨海默病的迹象。

“在这些动物模型中，我们实际上已经在早期阶段阻止了疾病，甚至在低聚物形成之前。与天然抗体相比，我们的合成分子的一个巨大优势是，它们不具有免疫原性，并且它们在体内停留的时间更长，因此可能需要注射或应用更少的剂量，” Rahimipour 教授说，“我们细致的实验没有显示出毒性的迹象，而且与抗体不同，这些分子可以很好地穿过血脑屏障。”

这项研究由Rahimipour教授与加拿大舍布鲁克大学（University of Sherbrooke）和蒙特利尔大学（University of Montreal）的同事合作完成。Rahimipour 教授现在正致力于开发一种适合临床前和临床试验的药物。

创立于1955年的以色列巴伊兰大学

参考文献

Source：Bar－Ilan University

Early diagnosis and treatment of Alzheimer’s disease by targeting toxic soluble Aβ oligomers

Reference：

Maram Habashi et al， Early diagnosis and treatment of Alzheimer＇s disease by targeting toxic soluble Aβ oligomers， Proceedings of the National Academy of Sciences （2022）． DOI：10．1073／pnas．2210766119

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原文标题:靶向毒性可溶性Aβ低聚物的阿尔茨海默病的早期诊断和治疗