阿尔茨海默病治疗的新靶点被发现

看似艺术的是血管图像：左图下面有一个类似花朵的淀粉样斑块（红黄色），左图上方和右上方是带有火焰状淀粉样原纤维的血管横截面。右图中，可以看到含有淀粉样蛋白和麦丁沉积物的蓝色血管 － 颜色为紫色和绿色。图片经后期着色处理。图片来源：DZNE

一项新研究发现了一种蛋白（麦丁）与 β－淀粉样蛋白一起沉积在阿尔茨海默病患者的大脑血管中，产生所谓的共聚体（co－aggregation）。

德国神经退行性疾病研究中心（DZNE）

11月17日消息

德国神经退行性疾病研究中心（DZNE）的研究人员现在已经在著名的《自然》（Nature）杂志上发表了他们的观察结果［1］。“麦丁（Medin）在 20 多年前就为人所知，但它对疾病的影响以前被低估了。我们能够证明，Medin 显著增强了阿尔茨海默病患者血管的病理变化，” DZNE 图宾根基地的 Jonas Neher 博士说，他领导了这项研究。位于图宾根的赫蒂临床脑研究所（Hertie Institute for Clinical Brain Research）、图宾根大学（University of Tübingen）以及多个国际机构和合作伙伴也参与了这个长期研究项目。

研究于2022年11月16日发表在《Nature》（最新影响因子：69．504）杂志上

Medin 属于淀粉样蛋白组。在这些蛋白质中，β－淀粉样蛋白最为人所知，因为它在阿尔茨海默病患者的大脑中聚集在一起。然后，这些聚集体既作为所谓的斑块直接沉积在脑组织中，也沉积在血管中，从而分别破坏神经细胞和血管。但是，虽然许多研究都集中在 β－淀粉样蛋白上，但 medin 一直不是人们关注的焦点。“几乎没有病理学的证据，也就是说，没有与 medin 相关的临床惊人发现——而这通常是对淀粉样蛋白进行更深入研究的先决条件，” Jonas Neher 解释说。

然而，实际上，在几乎所有 50 岁以上的人的血管中都发现了 medin，使其成为已知的最常见的淀粉样蛋白。Jonas Neher 和他的团队最初发现，甚至在衰老的小鼠身上也会产生 medin，并于两年前在科学杂志《美国国家科学院院刊》（PNAS）上报告了这一发现［2］。当时的研究发现，小鼠年龄越大，大脑血管中积聚的 medin 就越多。更重要的是，当大脑变得活跃并引发血液供应增加时，有 medin 沉淀的血管比没有 medin 沉淀的血管扩张得更慢。然而，血管扩张的能力对于为大脑提供最佳的氧气和营养至关重要。

在最新的研究结果中，研究人员在此基础上特别研究了阿尔茨海默病。首先，他们能够在阿尔茨海默病小鼠模型中显示，如果 β－淀粉样蛋白也存在，那么 medin 在大脑血管中的积累会更强。重要的是，当对患有阿尔茨海默病的器官捐赠者的脑组织进行分析时，这些发现得到了证实。然而，当对小鼠进行基因改造以防止 medin 的形成时，β－淀粉样蛋白沉积明显减少，因此对血管的损伤也更少。

Jonas Neher 说：“全世界只有少数几个研究小组在研究 medin。”最近，美国的一项研究报告称，阿尔茨海默病患者体内的 medin 水平可能会升高。然而，尚不清楚这种增加仅仅是该疾病的结果，还是其原因之一。“我们现在已经能够通过许多实验证明，Medin 实际上促进了阿尔茨海默病模型的血管病理，” Neher 说。因此，Medin 沉积确实是血管损伤的一个原因。“这表明，Medin 是这种疾病的原因之一，” Neher 说。

在他们的研究中，研究人员对小鼠和阿尔茨海默病患者的组织切片进行染色，使特定的蛋白质可见。这使得他们能够证明，Medin 蛋白和 β－淀粉样蛋白共同沉积在大脑的血管中——共定位（co－localization）是对此的专业术语。下一步，他们能够证明这两种淀粉样蛋白也会共同聚集——也就是说，形成混合沉积物。“令人惊讶的是，Medin 直接与 β－淀粉样蛋白相互作用并促进其聚集——这是以前完全未知的，”Jonas Neher 总结了研究结果。

正是从这一洞察中，研究人员为开发一种新疗法带来了希望。他们总结道：“ Medin 可以作为一种治疗靶点，以防止脑血管中淀粉样蛋白堆积导致的血管损伤和认知能力下降。”专家们毫无争议的是，除了 β－淀粉样蛋白在脑组织中的聚集外，血管改变也促进了阿尔茨海默病的发展，即血管功能下降或损伤。因此，不仅针对斑块，而且针对受影响的血管的治疗可以帮助患者。

下一步，有必要确定 medin 聚集物是否可以从治疗上去除，以及这种干预是否真的对认知表现有影响。科学家们首先想在小鼠模型上进行测试，因为这些模型能很好地反映阿尔茨海默病患者的病理变化。

创立于2009年的德国神经退行性疾病研究中心

参考文献

Source：DZNE － German Center for Neurodegenerative Diseases

New target for Alzheimer＇s therapies found

References：

［1］．Wagner， J．， Degenhardt， K．， Veit， M． et al． Medin co－aggregates with vascular amyloid－β in Alzheimer’s disease． Nature （2022）． https：／／doi．org／10．1038／s41586－022－05440－3

［2］．Degenhardt， K．， Wagner， J．， Skodras， A．，Candlish， M．， Koppelmann， A． J．， Wild， K．， … ＆ Davies， H． A． （2020）． Medinaggregation causes cerebrovascular dysfunction in aging wild－type mice．Proceedings of the National Academy of Sciences， 117（38）， 23925－23931．

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原文标题:阿尔茨海默病治疗的新靶点被发现