解析Paxlovid：不应该被神化的新冠特效药

最牛新冠口服药，未来你或许可以在网上自主购买了。

12月13日，某平台旗下互联网医院的新冠咨询门诊，一度预售辉瑞新冠口服药Paxlovid（随后被下架）。

Paxlovid是由3CL蛋白酶抑制剂奈玛特韦、利托那韦构成的复方制剂。

3CL蛋白酶，是病毒在翻译RNA中的关键酶之一，负责病毒自身编码中剪切和加工RNA。

通过3CL蛋白酶抑制剂奈玛特韦，病毒合成的蛋白质不能被剪切，形成成熟的病毒，因而病毒也就无法进行复制。

利托那韦，则能把蛋白酶抑制剂的半衰期提高以减少患者用药次数，提高疗效。从疗效来看，Paxlovid可能是当前全球最能打的口服药之一。

当然，Paxlovid也存在诸多局限性。根据Paxlovid临床研究，其仅对高龄、具有基础疾病等特征的高危群体有效。

对于没有基础疾病，或者感染天数超过5天的高危群体，可能没有太好的治疗效果；并且，Paxlovid也不能起到预防新冠感染的作用。

考虑到Paxlovid定价不低，单个疗程价格高达2980元，未来即便放开网售，是否适合我们显然要仔细斟酌。

／ 01 ／“最牛”新冠口服药

市场之所以关注Paxlovid，原因在于，其是目前全球范围内疗效最好的新冠口服药之一。

在德尔塔毒株流行期间开展的EPIC－HR临床试验中，Paxlovid对新冠病毒展示出了强大的效果。

针对有进展为重度疾病高风险的人群，接受Paxlovid后第28天，因任何原因死亡的相对风险降低89．1％。

单纯从疗效来说，Paxlovid并不差。当然，你可能会有疑惑，如今毒株已经变成了omicron，Paxlovid还有效果吗？

答案或许是肯定的。

今年下半年以来，新英格兰杂志发表了一系列研究，通过在体外测试IC50数据的形式，衡量了Paxlovid的活性。

所谓IC50，即用药后存活的细胞数量减少一半时所需的药物浓度，来衡量三款产品的抗病毒能力。IC50数值越大，说明抗病毒能力越弱。

今年7月份发表的一项研究结果显示，Paxlovid针对原始毒株的IC50值为2．7微摩尔，针对omicron BA．1、BA．1．1、BA．2、BA．2．12．1、BA．4和BA．5毒株的数据为4．8、3．9、6．9、1．8、2．9、和4．4，仅略微下降。

而根据12月7日发表的另外一篇论文，Paxlovid针对XBB毒株，相较于原始毒株，IC50数据仅高出1．3倍。

从上述数据来看，Paxlovid对omicron的多个变种毒株，依然有着不错的保护效果。

与此同时，Paxlovid还有着降低Long－covid的效果。

所谓Long－covid，简单来说就是新冠痊愈后的长期影响，可能包括体温升高、干咳、疲惫等不良反应，还极有可能引发部分患者的神经系统病症。

11月6日，美国最大的退伍军人事务卫生系统，发表了一篇名为《Nirmatrelvir and the Risk of Post－Acute Sequelae of COVID－19》的研究。

结果显示，Paxlovid可将Long－covid出现的风险降低26％，急性期后死亡风险降低48％，急性期后住院风险降低30％。

从数据上来看，Paxlovid的保护效果或许不能算太强。毕竟，新冠疫苗能够将奥秘克戎导致的Long－covid发生率减少74％。

但是，在目前Long－covid治疗除了疫苗无药可用的情况下，Paxlovid的效果已经足以让人欣慰。

／ 02 ／Paxlovid三大局限性

当然，任何一款药物都不能过于神化，Paxlovid也是如此。根据目前的研究来看，Paxlovid已经确证了3大局限性。

首先，只有在症状发作5天内接受Paxlovid治疗才有相应的效果，且越早接受治疗效果越好。根据Paxlovid三期临床研究，在症状发作后3天内和5天内开始治疗，相对风险分别降低了88．9％和87．8％。

使用时间的限制，对于国内使用来说或许存在一定挑战。根据现有规定，只有抗原或核酸阳性患者才有资格开设处方。

而正常情况下，只有在出现症状后的第2、3天才能显示抗原阳性。也正因此，对于患者来说，Paxlovid的用药时间显得非常急迫。

其次，对于没有基础疾病的普通人来说，Paxlovid并没有太好的治疗效果。上述提及的EPIC－HR临床，针对的是高风险人群，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素。

FDA对其紧急使用授权，也仅限于：阳性、体重至少40公斤、有高风险发展为严重COVID－19（包括住院或死亡）的轻度至中度成人和儿童患者。

针对普通群体的EPIC－SR临床，Paxlovid最终已失败告终。今年6月份，辉瑞发布的EPIC－SR临床结果显示，Paxlovid治疗组虽然有降低风险的效果，但均未能显示出统计学意义，即有效性大概率是偶然事件。

另外，Paxlovid没有预防效果。

为了测试Paxlovid预防效果，辉瑞针对2957名密集成年人展开研究，即新冠抗原检测阴性，但96小时内接触过新冠肺炎患者的人群。

对于这部分人群，分别接受Paxlovid的5天及10天疗程预防感染。

结果显示，与接受安慰剂的参与者相比，接受5天疗程者新冠检测阳性几率降低了32％，接受10天疗程者阳性几率低37％。但与普通人群临床一样，这两个结果均没有统计学意义。

总的来说，三大局限性会严格限定Paxlovid的使用群体。

／ 03 ／对年轻人“不灵”？

除了确证性的局限性之外，Paxlovid还存在一些尚未确证的局限性。

根据现有研究来看，Paxlovid在Omicron肆虐期间，对年轻群体的改善效果就存在一定疑虑。

8月24日，在《新英格兰医学杂志》上发表的研究《Nirmatrelvir Use and Severe Covid－19 Outcomes during the Omicron Surge》（Nirmatrelvir即为Paxlovid），便向外界提出了这一疑惑。

研究由以色列最大的医疗机构发起的，研究时间从2022年1月8日持续到3月31日，正好是Omicron突变株流行期间。

结果显示，Paxlovid老年人依然有效。

在4．3万名65岁以上的新冠患者中，接受 Paxlovid 治疗的患者中仅有11人住院，住院率为每10万人14．7例；而在未经 Paxlovid 治疗的患者中766人住院治疗，住院率每10万人58．9例。

但对于中年人来说，效果似乎不够明显。

在6．6万名40－64岁人群中，接受 Paxlovid 治疗的新冠患者住院率为每10万人15．2例，未接受治疗的患者为每10万人15．8例，二者相差并不大。

那么问题来了，为什么“浓眉大眼”的Paxlovid也玩起了双标，对待年轻人和老年人还有两副面孔？

对于出现这一问题的原因，目前并无定论。

在一些研究人员看来，这或许是因为奥密克戎毒力的下降，导致年轻人感染病毒后症状较轻；并且，新冠疫苗接种率的提升，也使得人们的对新冠病毒抵抗力增强，最终差异不够显著。

当然，这仅是猜测。实际上，上述提及的研究也有局限性。一方面，这仅仅只是一项回顾性研究，其中会参杂诸多因素导致结论存在偏差；

另一方面，虽然观察样本超过10万人，但接受Paxlovid治疗的受试者仅有3902名，仅占比2％。过小的样本，或许也导致结果的偏差。

究竟是虚惊一场，还是在Omicron流行期间对中年人效果不够显著，还有待辉瑞后续通过更多临床数据来证明。

／ 04 ／复阳问题何解？

Paxlovid另外一个需要解决的问题，是复阳问题。

自Paxlovid获得紧急使用授权以来，复阳的案例不断涌现，甚至是白宫首席医疗顾问福奇、美国总统拜登在使用Paxlovid后也没能逃脱复阳的命运。

这可不是偶然。根据一项大型临床数据，接受辉瑞Paxlovid治疗的患者中，7天和30天新冠复阳率分别为3．53％和5．4％。

不过，这项研究是在德尔塔流行期间进行的。在奥密克戎流行期间患者的复阳率数据究竟如何，尚未有明确答案。

为什么使用Paxlovid会出现复阳呢？目前尚未有明确答案，仅有科学家们提出的数种假说。

其中，最接近真相的假说，是药物暴露不足。

由于服用Paxlovid的时间是在出现症状的五天内，这时身体的免疫系统还没能被完全激活，而Paxlovid已经将病毒载量降低到了不会有任何临床症状的水平。

这也就解释了，为什么服用Paxlovid后，症状会在五天内消失。

但实际上，人体内可能还隐匿着一些新冠病毒。在药物被代谢完后，人体的免疫系统却没有被完全激活，这些病毒就会再次兴风作浪。

因此，此前辉瑞CEO也曾提出，在服用完一个疗程Paxlovid后，如果新冠症状出现反复，医生应该再给患者第二个疗程用药。言下之意，就是要加疗程。

对于这一猜测，FDA也是颇为认可，要求辉瑞对服用 Paxlovid 后出现复阳的患者，测试使用第二疗程 Paxlovid的影响。并且在2023年9月30日之前报告第二疗程临床试验的初步数据。

如果成功，那么辉瑞的用药将成功增加一个疗程，对于Paxlovid的来说这也未必不是一件好事。

当然，这仅是假设。最终能否解决复阳问题，需要辉瑞去寻找答案。

／ 05 ／总结

对于新冠口服药来说，需求必然不是问题，影响天花板的问题之一，自然就成了“是否能成为家庭常备用药。

眼下，Paxlovid网售放开，无疑宣告了新冠口服药未来具有较高的天花板。

虽然Paxlovid占得先机，但对于国产新冠口服药来说未尝不是机会。毕竟，Paxlovid存在一些局限性，国产口服药可以借此弯道超车。

另外，Paxlovid的过于高昂的定价，也给了国产新冠口服药更大的生存空间。

国产新冠口服药的市场之战早已打响，入局者包括众生药业、先声药业、君实生物、科兴制药、歌礼制药等。

未来，只有满足疗效、经济价值，才有可能成为最终的王者。

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