被忽视的tau-RNA相互作用可能在失智症中起关键作用

RNA 与 tau 蛋白接触会刺激大脑中的神经原纤维缠结，这是阿尔茨海默病和其他疾病的明确标志。

华盛顿大学医学中心

2023年2月6日消息

在科学界，有时令人惊讶的发现是在瞬间完成且不费吹灰之力。有时需要数年或数十年才能显现出来。Brian Kraemer 的研究团队和他们最近对 tau 蛋白及其对失智疾病的影响的研究就属于前一种。

一篇在线发表在《大脑》（Brain）杂志上的论文［1］，确定了 tau 蛋白与 RNA 的相互作用是阿尔茨海默病和其他失智症发展的关键阶段，RNA 是我们所有细胞器的蓝图分子。Kraemer 和他在美国退伍军人事务部（U．S． Department of Veterans Affairs）和西雅图华盛顿大学（University of Washington）医学系的同事报告了这一发现。

研究于2023年2月3日发表在《Brain》（最新影响因子：15．255）杂志上

事实证明，在 20 世纪 70 年代首次发表的一项研究［2］发现中，证据就隐藏在众目睽睽之下。

“这给了我们几年前就应该有的拼图，” Kraemer 说，“我们必须更多地关注 tau 蛋白。”

Tau 蛋白有一个有用的功能，它作为微管的结合剂，在细胞中起着许多关键作用。科学家们在早期 tau 蛋白研究中专注地探索了这种作用，取得了很大的效果，特别是在化疗领域。

“ RNA 是一种更难研究的分子，它远不像微管那样被广泛研究，” Kraemer 说，“微管参与细胞内物质的移动。Tau 蛋白对于稳定微管很重要这就是它最初被发现的原因。但在第二篇关于 tau 蛋白的论文中，他们注意到它与 RNA 相互作用。而在过去 45 年里，该领域基本上忽略了这一观察结果。”

当 Kraemer 的实验室开始研究 tau 蛋白时，其与 RNA 的相互作用反复出现在他们的结果中。核酸的持续存在使他提出了一个简单的问题：tau 蛋白更喜欢与 RNA 结合还是与微管结合？然后，他的实验室开发了一种测试，使用单克隆抗体来比较 tau 蛋白对每种蛋白的亲和力，并发现在实验室条件下，tau 蛋白更倾向于与 RNA 结合。

抗体染色实验显示tau－RNA复合物被染成绿色。tau－RNA复合物染色非常类似于神经原纤维缠结，这是大多数失智症的标志

通常这不是问题，因为 tau 蛋白没有机会与 RNA 相互作用。但当它发生时，它会造成神经病变，导致神经原纤维缠结，这被认为是最常见的失智类型的关键因素。

Kraemer 推测：“这可能是疾病过程的早期阶段：Tau 蛋白从微管中分离出来，进入 RNA 中，导致疾病过程开始展开。”在阿尔茨海默病中，RNA 变得部分无被膜并进一步暴露于 tau 蛋白，并且一旦开始，它就成为一种自我强化的有毒聚集循环。

涉及 tau 蛋白的神经退行性疾病包括一长串无法治愈的疾病。在一些病例中，异常的 tau 蛋白似乎是主要原因。这些被称为单纯 tau 蛋白病，包括额颞叶变性、进行性核上性麻痹和皮克病。

阿尔茨海默病被称为混合性 tau 蛋白病，因为另一种蛋白质，β－淀粉样蛋白也发挥了作用。曾被认为有希望的针对 β－淀粉样蛋白治疗方法，在最近的头条新闻中报道了各种各样的试验结果，发现一种药物并不能像人们希望的那样抑制这种疾病。

Kraemer 认为，这意味着是时候向 tau 寻求早就该得到的答案了。

“用针对 β－淀粉样蛋白治疗阿尔茨海默病，我们解决了一半的疾病，但没有解决另一半，”他说，“如果你只针对其中一个，而不是另一个，这可能就是治疗效果不佳的原因。我不知道这是否会成为一种治疗上可行的策略，但这肯定是一个想法，其中一个想法必须成功，我们才能在阿尔茨海默病方面取得进展。”

创立于1861年的华盛顿大学（西雅图）

参考文献

Source：University of Washington

Overlooked tau－RNA interaction plays key role in dementia

References：

［1］．Pamela J McMillan， Sarah J Benbow， Rikki Uhrich， Aleen Saxton， Misa Baum， Timothy Strovas， Jeanna M Wheeler， Jeremy Baker， Nicole F Liachko， C Dirk Keene， Caitlin S Latimer， Brian C Kraemer， Tau－RNA complexes inhibit microtubule polymerization and drive disease－relevant conformation change， Brain， 2023；， awad032， https：／／doi．org／10．1093／brain／awad032

［2］．Bryan JB， Nagle BW， Doenges KH． Inhibitionof tubulin assembly by RNA and other polyanions： evidence for a requiredprotein． Proc Natl Acad Sci U S A． 1975 Sep；72（9）：3570－4． doi：10．1073／pnas．72．9．3570． PMID： 1059144； PMCID： PMC433037．

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原文标题:被忽视的tau-RNA相互作用可能在失智症中起关键作用